中国の医薬品登録のタイムラインは、以前から長く、際限がないと批判されてきました。2015 年の時点で、中国では 21,000件の医薬品登録が審査・承認待ちの状態にあると報告されています。消費者は安価で高品質な医薬品の入手を望み、製薬会社は自社製品の堅調な市場を求めていました。
近年、中国政府は、医薬品登録、医療、医療保険の 3つの分野が相互に関連する医薬品規 制の枠組みの改革に取り組んでいます。2015 年に始まった中国の医薬品登録改革では、医 薬品の審査・承認の質と透明性の向上、医薬品登録の滞留の解消、ジェネリック医薬品の品質向上、新薬の研究開発の促進が課題となっています。
しかし、医薬品のイノベーションを促進するための戦略的ビジョンを損なう可能性のある 新たな構造的課題があります。この 「GTアドバイザリー」では、以下のような考察を行っています。
- 規制の分野におけるスピードと予測可能性は中国政府の主な成果です。
- 国家安全保障を考慮すると、センシティブな個人情報や人間の遺伝資源の収集を規制する法律が必然的に導入され、これにより、特に外国企業にとっては、中国での研究開発活動における新たな不確実性と追加の管理プロセスが生じています。
- 人間の遺伝資源の扱いを誤ると、企業のグローバル開発計画を遂行する上で決定的なハードルになります。
- 中国のパートナーとの協力が必要となることで、望ましいパートナーシップモデルが複雑になり、外国企業の中国での知的財産保護が危うくなる可能性すらあります。
- 中国における企業のパートナーシップ構造を再検討し、現行のコンプライアンスプログラムのギャップ分析を行うことが、この新たな課題に対処するための最初のステップとなります。
中国の迅速で予測可能な審査と承認のタイムラインは、製品発売への投資の報奨
中国の新しい医薬品登録制度では、2015 年以降の様々な改革政策や制度の相互作用により、スピードと予測可能性の向上という2つの大きな成果が得られています。
従来、医薬品評価センター（CDE）では、医薬品登録の審査・承認に約 900 日要していました。この手続は、2019 年には約 300 日に短縮されました。この短縮の直接的な理由は、CDE のスタッフが 2015 年の 100 人から 2020 年には約 1000 人に増えたことです。医薬品登録管理弁法（2020 年改正、「2020 年医薬品登録弁法」）ではさらに、審査・承認を原則として 200 営業日以内に終えることが求められています。この時間制限は、ファストトラックによってさらに短縮される可能性があります。
米国食品医薬品局（FDA）と同様に、中国国家医療製品監督管理局（NMPA）は、治療上重要な価値を持つ医薬品の登録について、優先審査・承認、画期的治療薬指定（BTD）、 条件付承認といったファストトラックを設けています。重要な臨床的価値を持つ革新的な医薬品は、これらのファストトラックに申請することができます。優先審査・承認までの期間は130 営業日、海外で販売されている場合には70 営業日に短縮されます。さらに、NMPA は、中国での臨床試験実施の要件を免除し、中国で「緊急に必要とされる」と認定された医薬品については、6ヶ月の迅速な審査期間（オーファンドラッグは 3 ヶ月）を設けました。
希少疾患である脊髄性筋萎縮症（SMA）を治療するバイオジェン社の「Spinraza」は、 2018年 9月に優先審査・承認を得て、2019年 2月に NMPAが「Spinraza」を販売承認しましたが、これは FDA が承認を与えてから 794 日後のことでした。中国での審査・承認には 173 日を要しました。これは、バイオジェン社が 300 人以上の患者の臨床試験データを取得していたため、NMPA が海外の臨床試験データを条件付で受け入れたことに起因しています。この他にも、肺高血圧症治療薬のセレキシパグ、C 型肝炎治療薬のグレカプレビル・ピブレンタスビルなど、いずれも緊急性の高い画期的新薬としてリストアップされています。2019 年の医薬品審査に関する NMPA の報告書によると、253件（一般名で 139件）の申請が優先審査・承認され、そのうち 52 件が小児用医薬品やオーファンドラッグに関わる申請で、143 件（一般名で 82 件）の申請の製造販売承認が優先審査・承認により認められました。
NMPA が審査・承認プロセス全体のスケジュールを定めたことで、登録手続がより予測しやすくなりました。2020 年医薬品登録弁法では、臨床試験の申請は、CDE が当該申請を受理してから 60 営業日以内に CDE が異議を唱えない場合、承認されたとみなされます。また、審査・承認の全体的な期限は原則として 200 営業日となっていますが、上記の項で述べたファストトラックが適用される場合は短縮されることがあります。
また、MAH（Marketing Authorization Holder）システムも予測可能性をもたらします。簡単に言えば、CDEは、医薬品の安全性、有効性、品質管理性の審査を重視して、販売許可を与えるかを決定しています。従来、2007年版の「薬物登録管理弁法」では、申請者は医薬品製造許可証と GMP証明書を取得する必要があり、また、医薬品に関連する特許の名称を説明し、他者の特許を侵害していないことを表明する必要がありました。医学研究機関は必ずしも医薬品の製造を目的としていないため、2007年の薬事登録弁法では、固定資産を必要とする製造許可証や GMP証明書の取得が困難であることから、薬事登録の申請が現実的ではなく、新薬を製造企業に譲渡せざるを得ませんでした。MAHシステムでは、研究開発機関が自らの名前で医薬品を登録することができます。MAHは、医薬品製造ライセンスを持つ第三者に医薬品の製造を委託することができますが、MAHは品質管理を保証するための資格を持った人材と方針を備えていなければなりません。MAHは、医薬品の研究開発、製造、販売、使用における安全性、有効性、品質に責任を負います。MAHの資格は、NMPAの承認を得て譲渡することもできます。
一方、2007年の医薬品登録弁法では、非侵害の声明により、画期的新薬とジェネリック医薬品の間で紛争が発生した場合、画期的新薬の特許権の存続期間が満了するまで、ジェネリック医薬品の審査・承認を遅らせることが多くありました。中国の新特許法（2020年改正）では、既に登録されている画期的新薬の特許権者と販売承認を申請しているジェネリック医薬品の特許権者との間に特許紛争解決メカニズムを構築するパテントリンケージ制度が導入されています。利害関係者は、所定の期間内に訴訟を提起するか、行政手続を開始して、後発医薬品の技術ソリューションが登録された画期的新薬の特許に該当するか否かの判断を求めることができます。化学的なジェネリック医薬品の市場承認を与える前に、CDEは 9ヶ月間待機し、その間、技術的な審査が継続します。バイオシミラーは、このような待機期間の制限を受けず、技術審査に基づいて直接販売許可が与えられます。
ヒト遺伝子資源の国益を促進するスキームの開発が進み、中国での臨床開発が複雑に
近年、ヒトの遺伝資源（HGR）の規制は、各国の国家安全保障上の優先事項の一部としてアプローチされることが増えており、そのため、規制はより厳格になっています。遺伝情報を維持または収集する企業への外国投資は、その量にかかわらず、非支配的なものであっても、2019年以降、CFIUSの審査の対象となっています。同様の懸念から、2019年 5月には中国の「ヒト遺伝子資源に関する行政規則」（以下、「HGR行政規則」）」が発表されました。COVID-19パンデミックは、パンデミックの予防と制御、生物学的技術の研究と応用の安全性、HGRの安全性などをカバーする、国家安全保障の不可欠な部分であるバイオセーフティの重要性をさらに強調しました。バイオセーフティ法は2020 年 10 月に制定され、HGR管理規則とともに、HGRを扱う製薬会社や臨床研究機関（CRO）に厳しい遵守義務を課しています。
実は、中国の HGRに関連する海外での収集、輸出、国際協力、その他の規定の事前承認 は、科学技術省（MST）が 1998年に発表した「人類遺伝資源に関する暫定弁法」（以下、「暫定弁法」）によって長い間確立されています。その後の数年間、暫定弁法は非常に限られた注目を集めていたようですが、2018 年 10 月、MSTは驚くべきことに、複数の名門病院、製薬会社、CROが不正な輸出／保存／国際協力を行ったことによる暫定弁法違反の 6つの罰則事例を公表しました。
現行のHGR規制制度では、中国のHGRの収集、保存、国際協力のための利用、および輸出は、MSTの事前承認が必要です。外国企業は、関連するHGRの収集・保存・輸出に参加することが禁止されており、中国のHGRを利用するという点においてのみ、中国企業との国際協力を行うことが認められています。外国事業体が関与する以下の 2 種類の活動は、MST への情報提供が必要となります：（1）中国での販売許可を得るための中国の HGRに基づく多施設共同臨床試験、（2）外国事業体への HGR 情報の提供（オンライン送信、物理的記憶媒体の提供等を含む）、または外国事業体によるHGR 情報へのアクセス（論文、書籍、会議資料の発行、情報共有等を含む）。
そのため、中国の規制の枠組みは、中国のHGRへの外国人のアクセスを管理することを重視しています。外国企業とその中国のパートナーは、HGR管理規則の曖昧さを反映した以下の問題に注意する必要があります。
a) 外国の要素を持つほとんどすべての企業が、HGR 管理規則の管轄下となり得ます。
厳格に規制された参入者である外国企業とは、外国の組織、ならびに外国の組織または個人が設立しまたは支配する機関と定義されています。HGR行政規則の文言は完全には明確ではありませんが、ますます多くの識者が、外国企業は、（i）持株比率に関係なく、中国で登録された外国投資の合弁会社、および（ii）VIE（変動持分事業体）スキームを通じて外国企業に支配されている企業を含むと考えています。すべての「外国事業体」は、中国の HGRに関わるプロジェクトに参加する前に、MST およびその現地法人と連絡を取っておく必要があります。結局のところ、「外国企業」の定義が広範であることから、株主の一人でも中国人以外の者であれば、どのような企業でも「外国企業」に該当する可能性があります。
b) 製薬会社や CROは、生物製剤の開発に利用する HGR材料や情報に注意を払い、承認前／記録申請が必要かどうかを慎重に評価する必要があります。
MSTの国際協力の承認に関する事務ガイドラインでは、HGR 情報の具体例として、人口 統計情報、B スキャン、CT、X 線などの医用画像、バイオマーカーデータ、遺伝子データ（シークエンスデータなど）、タンパク質データ、代謝データなどが挙げられています。 HGR情報の範囲は広範囲にわたるため、事前承認・記録の必要性が生じやすくなります。例えば、B スキャン、CT、X 線などは日常的な診断であると思われますが、これらの画像を海外に送信する際には、MST への記録提出が必要となる場合があります。
c) 中国のパートナーとの知的財産権の共有義務は、予期せぬ結果となる可能性があります。
HGR管理規則では、中国のHGRを利用した国際協力の結果として得られた特許の共有のみが求められていますが、前述のMSTのガイドラインでは、国際協力の結果として得られた特許、著作権、データ、規格、プロセス、ソフトウェアおよび商標の配布をMSTに開示することが求められており、その開示は「明確かつ具体的」でなければなりません。したがって、これらの知的財産は当事者が共有していると考えられます。この推論は、「関連する権利および利益」の共有に関するバイオセーフティ法の規定が単 一の種類の権利に限定されていないことからも強まる。「一当事者が独占する」との分配の取決めは、MST によって断られる可能性がある。
さらに重要なことは、中国のHGRを利用した国際協力の「結果としての」知的財産とは何かということです。現実的な問題として、遺伝子操作された免疫細胞などの生物製剤は、患者の細胞を基にして培養されるため、細胞治療製品の基礎となる知的財産は、HGRを利用した結果の製品を構成する可能性があり、中国企業と外国企業が共有する必要があります。スポンサーおよび CROは、早い段階で知的財産の分配を想定し、どの程度の共有が許容されるかを評価する必要があります。
d) 承認と記録の提出は継続的な義務です。
国際協力を伴う臨床試験では、MSTの承認／記録提出が必要となりますが、HGR情報を 外国の団体（中国外の研究機関、中国外の親会社、あるいは中国で登録された外資系CRO など）に送信する場合は、外国の団体への HGR 情報の提供となるため、後に追加の記録提出が必要となります。MSTは、データがセンシティブであるかどうかを判断するために、国家安全保障上の審査を行うことがありますが、その手順は明確ではありません。つまり、外国企業への各データの送信が遅れる可能性があります。HGR管理規則によれば、送信されるデータのバックアップは、当該国際協力の中国側パートナーが MSTに提出する必要があります。
e) HGRの情報は、例として、中国のサイバーセキュリティ法の下では、さらに法的な意味を持ちます。
HGR情報は、サイバーセキュリティ法により個人情報として分類され、規制されています。製薬会社、病院および CROは、個人情報の収集、使用、処理および送信に関して、法律に定められた義務を遵守することが義務付けられており、これらの義務は、合法的、正当的、かつ必要なものでなければなりません。事業者は、個人情報を取り扱う前に本人の同意を得て、個人情報のセキュリティを確保するために必要な措置を講じなければなりません。このような要件は、医薬品研究のための適正臨床試験におけるインフォームド・コンセントと一致する可能性があります。重要な情報インフラ事業者は、さらに、ビジネスコースで収集した個人情報および重要なデータを中国国内で保管することが求められており、セキュリティ評価を行わずに当該情報やデータを輸出してはなりません。中国では、重要情報インフラの識別およびデータ輸出に関するセキュリティ評価に関する規制案がまだ採択されていないため、重要情報インフラおよびデータ輸出の遵守義務が臨床研究にどのような影響を与えるか、また臨床研究におけるデータ送信に免除や余裕があるかどうかを予測することは困難です。しかし、今回の規制案を見る限りでは、バイオテクノロジー産業や生物学的情報が政府の規制の対象となる可能性は十分にあります。
HGR の問題に事前に対応できないとコストがかかる
HGR 行政規則が公布されて以来、MSTが公表した罰則事例は 2 件のみです。これらのケースでは、スポンサーである BMS 中国が、BMS の PD-1製品（オプジーボ）の適応症に関連する特定の臨床試験を実施するために、ICON社の中国子会社をCROとして指名していました。ICON社の従業員は、MSTに提出した申請書類に病院とその倫理委員会の印鑑を偽造したとして、中国の裁判所から有罪判決を受け、2年間の禁固刑と 2 年間の執行猶予を言い渡されました。MSTは、BMS 社とICON社の両社に対し、国際協力の申請資格を6ヶ月間停止しました。ICON 社は臨床試験を辞退し、BMS 社は ICON社との国際協力を終了したことを発表しました。今回の事件は、臨床試験開始前に発覚したため、BMSのデータの完全性や患者の安全性に影響はありませんでした。しかし、時間とコスト、そしてレピュテーションの悪化が発生しました。製薬会社およびCRは、HGR規制違反の可能性を回避するために、健全かつ機能的なコンプライアンススキームを構築する必要があります」HGR管理規則では、適切なMST承認／記録提出なしにHGRを取り扱った 場合の罰則は、違法行為の中止命令、違法な利益および関連するHGRの没収、および50万～500万人民元の罰金で、違法な利益が100万人民元を超えた場合は、違法な利益の5 倍から 10倍の罰金が科せられます。外国企業に対する罰則はより厳しいものとなっています。MSTは 100万元から 1,000万元の罰金を科すことができ、違法な利益が 100万元を超えた場合は、違法な利益の5 倍から 10 倍の罰金が科されます。バイオセーフティ法では、さらに外国企業に対する罰金を、違法な利益が 100 万人民元を超えた場合、違法な利益の10倍から20倍に引き上げています。金銭的な罰則とは別に、責任のある団体や責任のある役員・従業員は、MSTによって今後のHGR に関わる活動を最長で 5 年間禁止される可能性がありますが、極端な場合には永久的な禁止が課されることもあります。これらの厳しい罰則は、MSTとその HGR 規制を実効的なものとしています。
全国人民代表大会は、2020 年 12 月に刑法第 11 条改正を制定し、公衆衛生や公益を害する中国の HGRの違法な採取や中国の HGR 材料の違法な輸出という新たな犯罪を創設しました。有罪判決を受けた場合、責任者は最長で 7年の懲役刑に処せられます。改正 11条が施行される直前に、中国の免疫療法開発会社GenScript とその関連会社 Legend Biotech の会長である張芳良が、輸出入規制で禁止されている物品（おそらく HGR 材料）を密輸した疑いのある犯罪で 2020年 11月に逮捕されました。
2021年 5月初旬、上海のバイオテクノロジー企業が中国に密輸したヒト細胞サンプル 247個を上海税関が押収したことが中国メディアで大きく報じられました。これらの細胞サンプルは、培養液の中に隠されていました。HGRの輸入は、HGR管理規則では規制されていませんが、税関規則とバイオセーフティ法に基づく検疫要件の対象となります。この関係 者はさらに、このようなバイオ企業が 2020年 6月以降、ヒト細胞の密輸を繰り返していたことを明らかにし、密輸防止部門がこの企業を調査しているという。この事例の開示は、HGRに関わる国際協力を行う企業にとって、HGRバイオセーフティ要視するための明確な警告でもあります。
データ・プライバシー・レジームの厳格な要求は、ローカル・オペレーションにさらなる負担をかける可能性がある
2020 年 10月 21日に発表された個人情報保護法（PIPL）草案は、EU の一般データ保護規則（GDPR）に相当する中国の法的枠組みです。人口保健管理法、民法、サイバーセキュリティ法、個人情報セキュリティ規制など、これまでの法律で定められていた様々なデータプライバシー要件が PIPL 草案に盛り込まれています。
PIPL 規則に基づく義務の大半は、個人情報の処理者に課せられています。臨床試験に参加する場合、医療機関、CROおよび製薬会社のすべてが、個人情報の収集、保管、使用、処理、送信、提供および公表に基づいて、処理者とみなされる可能性があります。これらの当事者は、個人情報の処理における相互の権利および義務について合意することができますが、個人に対して連帯して責任を負うとされます。個人情報の漏洩、盗難、改ざん、削除を防ぐために、必要なセキュリティ対策を実施しなければなりません。PIPLに基づく個人情報の処理者は、同時にサイバーセキュリティ法に基づくネットワーク・オペレーターである場合もあれば、そうでない場合もあります。したがって、同一企業に対し、個人情報に関連する異なるコンプライアンス要件が適用される可能性があります。
PIPL草案では、個人データの国境を越えた移転は、以下の 3つの状況下でのみ許されています。（1）重要な情報インフラ事業者および相当量の情報を取り扱う処理者が、政府当局によるセキュリティレビューに合格していること、（2）処理者が適格機関（PIPL 草案では定義されていない）から個人情報保護の認証を受けていること、（3）処理者と外国の受取人が中国政府の策定した標準契約（GDPRの標準契約条項に相当）を締結していること。なお、「重要情報インフラ」という用語はまだ定義されていません。さらに、個人は国境を越えた移転の詳細について個別に通知され、移転に個別に同意しなければなりません。このことは、一般的に個人のバイオメトリクスや医療情報などのセンシティブなデータを所有しているライフサイエンス企業にとっての不確実性につながります。また、ライフサイエンス事業分野における個人データの移転は、国境を越えた移転に先立ち、内部のリスク評価を受けることが求められます。
注目すべきは、PIPLの草案では、必要な要件に従わなかった場合、100万元から 5,000 万元、または会社の前会計年度の年間売上高の5%の罰金が科せられる可能性があることです。また、事業活動の停止や営業許可の取消しもあり得ます。
"ビジネスモデルが最初から正しくないと、「デカップリング」は避けられない
中国におけるライフサイエンス事業の発展の躍進は、中国がノウハウ、人材、資本などの海外リソースの活用に成功したことに一部起因しています。ライフサイエンス企業が中国の膨大な患者人口を利用してグローバルに展開したり、中国国内のライフサイエンス事業に華僑の人材を参加させたり、中国企業と非中国企業のパートナーシップがますます一般的になっていることは、中国市場の規範となっています。
中国のライフサイエンス業界では、償還やサプライチェーン環境が引き続き最大の関心事である一方で、国家安全保障に関する懸念は、ライフサイエンス企業の事業、特にデータプライバシーやバイオセキュリティの観点からの研究開発活動において、ワイルドカードとなり得ます。企業は、ビジネスにおいて具体的な行動を起こす前に、少なくとも下記の 2つの質問をすることをお勧めします。
- 当社が考えているパートナーシップ構造はいずれは機能しなくなるでしょうか？
最近では、華僑の人材が、外国企業と多くの中国現地企業とのコラボレーションを先導しています。HGRに焦点を当てた中国の法律の広範な管轄権を考慮すると、通常は外国企業とはみなされないライフサイエンス企業も、HGR法の下では、適用される要件を遵守するために、現地の当事者を関与させる必要がある適格外国企業とみなされる可能性があります。また、負担の大きい記録の提出や不確実な承認により、ビジネスの混乱に備えつつ、適切な現地当事者を見つける必要があるかもしれません。外国企業は、中国での事業 活動において、当該現地パートナーの選定に伴うリスクおよびコストを考慮するとともに、実際のパートナーシップ構造において中国でのHGRに関わる活動の必要性を再検討する必要があります。そのような必要性がある場合には、企業は、データ輸出に必要な承認を考慮した上で、ゲノムデータを世界中で最大限に活用するためのグローバル体制を慎重に構築する必要があります。
中国の患者データを活用しようとしている外国企業は、HGR 法を考慮しなければなりません。HGR法は、データがグローバルな書類の一部にもなる場合には、容易に適用されます。外国企業が中国の現地パートナーや外国企業の現地関連会社を利用する場合、外国企業は、現地パートナーや自社が遺伝物質の複雑な分野に過度にさらされないようなパートナーシップモデルを構築する必要があります。
これとは別に、Marco Rubio上院議員や Chuck Grassley上院議員など一部の米国の政策立案者が懸念を表明し、米国保健社会福祉省の監察官代理に、中国政府と関係のあるゲノム企業になされる可能性のある支払を監視するよう要請しました。このような規制活動や、中国政府と関係のあるゲノム企業に対する米国の監視が強化される中、中国以外の企 業は、米国や他の国・地域の規制当局からの注目度が高まっているため、中国の現地パートナーを起用する際の潜在的な問題に注意する必要があります。
- 中国での開発や事業活動を監督するために、コンプライアンスプログラムを導入すべきでしょうか？
中国政府は、HGRの主権を宣言し、HGRの収集、保存、使用、および送信に関する管 理・監督の強化を企図としています。最近、中国の全国人民代表大会（全人代）常務委員会は、米国が国家安全保障上の懸念から中国への技術輸出を規制することに対抗して、「輸出管理法」を承認しました。国家安全保障が一連の公布された規制の主なきっかけとなっていますが、実際には様々な数多くの要件が存在しています。
企業は、このタイミングを利用して、現在のリスクエクスポージャーのギャップ分析を行い、必要なポリシーや標準作業手順を迅速かつ効果的に配置する必要があります。特に、HGRの取扱いが企業の中国戦略の重要な要素であり、適切なリスク軽減が必要な場合、コンプライアンスプログラムの強化により、ディールメイキングに向けた尽力を補完できます。多くの場合、徹底したコンプライアンスプログラムは、違反による潜在的な悪影響を軽減するために規制当局と交渉する際に活用することができます。